抗排斥治療是異種移植臨床應用的關鍵

會議執行主席、中南大學湘雅三醫院王維教授介紹說，免疫排斥、生理功能不相容和動物源病原體的跨種系感染是異種移植的主要障礙。

人對豬的器官會發生嚴重的排斥反應，包括超急性免疫排斥，固有免疫損傷及細胞介導的免疫排斥反應，其中超急性排斥反應是異種器官移植的最大障礙。

目前國際移植領域的共識認為，異種移植可利用基因修飾技術，對移植供體豬進行人源化基因改造，有望控制免疫排斥反應和功能不相容問題，可顯著改善異種器官、組織、細胞移植到人體的治療效果，減少抗排斥藥物的使用。

目前，全球已經建立了40余種異種移植用轉基因豬，臨床前研究結果顯示，這些轉基因豬大大改善了異種移植了療效，十分接近臨床同種移植的結果。但是尚沒有一種轉基因豬可以不依賴抗免疫排斥治療而獲得移植物的長期生存。因此建立與轉基因豬配套的抗排斥治療方案也是異種移植走向臨床應用的關鍵。

防止跨物種感染已找到解決方案

在異種移植中，跨物種的生物安全問題一直引人注意。眾所周知，很多人類病原體都來源于動物，例如HIV來源于狒狒，而令人聞之色變的埃博拉病毒則來源于果蝠。通常認為，種屬上與人越接近的物種，其所攜帶的病原體就越容易感染人類。

目前的研究確定了26種存在種間交叉感染風險的病原體。

其中，最難解決的是消滅豬內源性逆轉錄病毒(PERV)，這個基因編碼是一種逆轉錄酶，讓病毒能夠整合到其他物種的基因組里。而這個基因在豬的腎上皮細胞里，足足留了62套備份。要挨個消滅它們，太麻煩了。

近兩年，這一問題得到了根本性解決：哈佛醫學院遺傳學教授喬治·丘奇和楊璐菡博士團隊，利用新的基因編輯技術CRISPR/Cas9，一次性的敲除了隱藏著豬基因組中的62個PERV片段，體外實驗驗證病毒的感染率被削弱了近1000倍，從而解決了豬內源性逆轉錄病毒感染風險。

2015年10月，該結果發表在《Science》雜志。異種移植的臨床應用只差臨門一腳。

不過，對于這一問題，與會專家認為多處基因修飾是否將帶來豬的其他問題，需要更多的后續研究。

我國異種移植研究處于領先態勢

由于近年來，多國在異種移植領域研究的投入持續增加，目前美國、中國、日本、韓國和澳大利亞等均有異種移植的工作團隊，實驗紀錄一次又一次被刷新。

科學家實驗將豬器官移植到非人靈長類動物體內。至今由美國麻省總醫院完成的異種心臟移植，受體存活時間已達945天，而異種肝臟移植受體存活時間則相對較短，第四軍醫大學西京醫院團隊完成了將豬的肝臟移植到藏酋猴體內的手術實驗，供肝和受體最長存活了25天。第四軍醫大學西京醫院竇科峰教授認為，目前將有一種或多種器官的異種移植研究將很快進入臨床階段。

相對于實體器官移植，異種細胞和組織移植則存活時間明顯較長。王維教授介紹說，1999年中南大學團隊獲得政府批準，對22例1型糖尿病患者進行了新生豬胰島移植治療，其中20例有效，移植后患者血糖穩定，外源性胰島素明顯減量，糖化血紅蛋白恢復正常，6年后復查未發現跨種系感染。

我國目前雖然在異種移植臨床研究領域處于國際一流隊伍行列，但與會專家一致認為，要保持這種領先態勢，需要國家和研究者共同努力，在政策上、研究經費上和研發力量上有更多的投入才行。

異種移植，雖然目前還面臨諸多困難，但已經到了迎來突破的重要時刻。正如肝移植之父Thomas E. Starzl所言：“任何技術在昨天看來可能是不可思議的，今天看來也僅僅是能勉強做到的，但是明天也許就會成為一種常規手段。”

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異種移植研究大事記

1905年 法國醫生布蘭斯多將兔腎切成薄片植入腎功能衰竭兒童體內，手術很成功。這是世界上第一例異種器官移植手術。但16天后，兒童死于排斥反應引發的肺部感染。

1964年 美國完成第一例成功的異種腎移植(黑猩猩—人)臨床嘗試，使用免疫抑制后受體最長存活9個月。這次實驗重新燃起了醫學界對于異種移植的希望。

1966年 美國完成首例異種肝臟移植的臨床嘗試。

2003年 Revivicor公司創始人Ayares和他的同事創造了第一個敲除-gal的克隆轉基因豬(GTKO豬)，異種移植進入一個嶄新的發展階段。

2015年 美國哈佛大學科學家喬治·丘奇通過使用CRISPR/Cas9基因編輯技術成功抑制了豬體內豬內源性逆轉錄病毒(PERV)的基因，從而掃清豬器官用于人體移植的重大難關，為全世界亟須器官移植的上百萬病人帶來希望。